اولیگونوکلیوٹائڈ منشیات اور فاسفورس ریجنٹس کی کیمیائی ترکیب پر ایک مختصر گفتگو - CTPPA

.

حالیہ برسوں میں نیوکلیک ایسڈ دوائیوں کے میدان نے کافی توجہ مبذول کرائی ہے۔ نیوکلیک ایسڈ ادویات کی منظوری اور لانچ میں تیزی آئی ہے ، اور اس طرح کی متعدد دوائیں جو بلاک بسٹر مصنوعات بننے کی صلاحیت کے حامل ہیں ، نے کلینیکل ڈیٹا جاری کیا ہے ، جس میں قلبی اور میٹابولک بیماریوں ، جگر کی بیماریوں اور مختلف نایاب بیماریوں جیسے علاقوں کا احاطہ کیا گیا ہے۔ 2025 کے پہلے نصف حصے تک ، مجموعی طور پر 22 چھوٹی نیوکلیک ایسڈ ادویات (جن میں مارکیٹ سے پہلے ہی واپس لے لی گئی ہیں) کو عالمی سطح پر مارکیٹنگ کے لئے منظور کیا گیا ہے ، جس میں 13 ASO دوائیں ، 7 SIRNA دوائیں ، اور 2 ligand - پر مبنی دوائیں شامل ہیں۔

درجہ بندی کے لحاظ سے ، ASO منشیات سب سے زیادہ حصص کا حامل ہے ، جس میں 13 مارکیٹنگ کی دوائیں ہیں جو کل کا 59.09 ٪ نمائندگی کرتی ہیں۔ اس کے بعد سی آر این اے کی دوائیں ہیں ، جس میں 7 مارکیٹنگ کی دوائیں 31.81 ٪ ہیں۔ اشارے کے نقطہ نظر سے ، 17 منشیات جینیاتی نایاب بیماریوں کو نشانہ بناتی ہیں ، 3 نے آنکھوں کی بیماریوں پر 3 فوکس ، 1 قلبی امراض کو دور کرتا ہے ، اور 1 ہیماتولوجیکل آنکولوجی پیچیدگیوں کو نشانہ بناتا ہے۔ اشارے کی تقسیم "نایاب بیماریوں کو مرکزی توجہ کے طور پر ، متعدد شعبوں میں کامیابیاں" کے ساتھ پیش کرتی ہے۔ یہ واضح ہے کہ چھوٹی نیوکلیک ایسڈ دوائیوں کا کلینیکل اطلاق آہستہ آہستہ نایاب بیماریوں کے دائرے سے باہر دوسرے بیماریوں کے علاقوں میں پھیل رہا ہے۔

نیوکلیک ایسڈ دوائیوں پر بڑھتی ہوئی تحقیق کے ساتھ ، مختلف اولیگونوکلیوٹائڈ دوائیوں کی بڑی - پیمانے کی پیداوار آہستہ آہستہ مستقبل کا رجحان بن جائے گی ، جس میں کیمیائی ترکیب مختصر - چین اولیگونوکلیوٹائڈس کی ترکیب کرنے کا بنیادی طریقہ ہے۔ نصف صدی سے زیادہ ترقی کروانے کے بعد ، اولیگونوکلیوٹائڈس کے کیمیائی ترکیب کے طریقے ابتدائی فاسفوڈیسٹر کے طریقہ کار سے ، فاسفوٹریسٹر کے طریقہ کار اور فاسفائٹ کے طریقہ کار تک ، اور پھر فی الحال پختہ فاسفورامائڈائٹ طریقہ تک تیار ہوئے ہیں۔ پیپٹائڈ ترکیب کی طرح ، اولیگونوکلیوٹائڈ ترکیب کو بھی حل - مرحلے کی ترکیب اور ٹھوس - مرحلے کی ترکیب میں دوسرے نقطہ نظر سے بھی تقسیم کیا جاسکتا ہے۔ اس مضمون میں سب سے زیادہ عام طور پر استعمال ہونے والے "فاسفورس ریجنٹس" اور ان کی ایپلی کیشنز کو نیوکلیوسائڈ مونومر ترکیب میں متعارف کرایا گیا ہے۔

چترا 1 فاسفیلیٹنگ ریجنٹس اور چالو کرنے والے ریجنٹس

اولیگونوکلیوٹائڈس کی ترکیب میں ، نیوکلیوسائڈ مونومرز کی تیاری ایک ناگزیر اقدام ہے۔ فی الحال ، مختلف نیوکلیوسائڈ مونوومرز کی ترکیب کے لئے بڑے پیمانے پر دو اہم فاسفیلیٹنگ ریجنٹس استعمال کیے جاتے ہیں: ایک 2 - cyanoethyl n ، n {- diisopropylchlorophosphosphoramidite (1) [1] ؛ دوسرا بیس (ڈائیسوپروپیلیمینو) (2 - cyanoethoxy) فاسفین (2) (شکل 1) [2] . 2- cyanoethyl n ، n - diisopropylchlorophosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphosphospoplyllownt (1) اس کے برعکس ، BIS (diisopropylamino) (2-cyanoethoxy) فاسفین (2) کو الکوحل (شکل 1) کے ساتھ گاڑھاو سے گزرنے سے پہلے ٹیٹرازول جیسے کمزور تیزابیت والے ریجنٹس کے ذریعہ اتپریرک کی جانے والی صورتحال کو چالو کرنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ ایک عملی نقطہ نظر سے ، 2-سیانویتھائل این ، این-ڈیسوپروپیلکلوروفاسفورامائڈائٹ (1) بائس (ڈیسوپروپیلیمینو) (2-سیانویتھوکس) فاسفین (2) سے زیادہ مہنگا ہے۔ اس کی اعلی رد عمل کی وجہ سے ، 2-سیانویتھائل این ، این-ڈیسوپروپیلکلوروفاسفورامائڈائٹ (1) ہراس کا شکار ہونے کا زیادہ خطرہ ہے ، جس سے اس کا استعمال اور اسٹوریج کو تکلیف ہوتی ہے۔ یہ رد عمل کے دوران اضافی نجاستوں کو بھی متعارف کراتا ہے ، جس کے نتیجے میں کم مثالی طہارت اور پیداوار ہوتی ہے۔ لہذا ، BIS (diisopropylamino) (2-cyanoethoxy) فاسفین (2) فی الحال نیوکلیوسائڈ monomers کی تیاری میں زیادہ عام طور پر استعمال شدہ فاسفیلیٹنگ ریجنٹ ہے ، اور اسے اکثر "فاسفورس ریجنٹ" کے طور پر مختص کیا جاتا ہے۔

چترا 2 ٹیٹرازول کا رد عمل کا طریقہ کار - کیٹیلائزڈ فاسفیلیشن

"فاسفورس ریجنٹس" اور الکوحل کے مابین گاڑھاو کے عمل میں ، ایک اسٹومیچومیٹرک یا سب - ایک چالو کرنے والے ریجنٹ کی اسٹوچومیومیٹرک مقدار میں عام طور پر شامل کیا جاتا ہے۔ سب سے زیادہ عام طور پر استعمال ہونے والے چالو کرنے والے ریجنٹس میں ٹیٹرازول ، 4،5-ڈیسکیانویمیڈازول ، اور پائریڈینیم ٹرائفلووروسیٹیٹ [3،4] شامل ہیں۔ فی الحال ، "فاسفورس ریجنٹس" اور ٹیٹرازول کے ذریعہ اتپریرک کی جانے والی الکوحل کے مابین گاڑھاپن کے رد عمل کے طریقہ کار کا اچھی طرح سے مطالعہ کیا گیا ہے [5-7]۔

رد عمل مندرجہ ذیل ہے: پہلے ، "فاسفورس ریجنٹ" پر عمل پیرا ہوتا ہے۔ اس کے بعد ، diisopropylamine ٹیٹرازول کے ذریعہ تبدیل کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد ، ٹیٹرازول کی جگہ الکحل (شکل 2) کی جگہ لی گئی ہے۔ ان مراحل میں ، ٹیٹرازول کے ذریعہ ڈائیسوپروپیلامین کا متبادل شرح - کا تعین کرنے والا مرحلہ ہے۔

مذکورہ بالا تینوں کو چالو کرنے والے تینوں میں سے ، ٹیٹرازول میں سب سے مضبوط تیزابیت ہوتی ہے (PKA=4.89) [3] ، جو ایسٹک ایسڈ (PKA=4.74) سے موازنہ ہے۔ اس کے برعکس ، 4،5-dicisanoimidazole (PKA=5.20) [3] اور پائریڈینیم ٹرائفلووروسیٹیٹ (PKA=5.23) ​​[3] کمزور تیزابیت کی نمائش کرتے ہیں۔

چونکہ نیوکلیوسائڈ مونوومرز میں 5 '-} ہائیڈروکسل گروپ عام طور پر تیزاب کے ذریعہ محفوظ ہے - لیبل 4،4' - dimethoxytrityl (DMT) گروپ ، لہذا ٹیٹرازول کے استعمال کو DMT افسردگی کے ضمنی رد عمل کے ساتھ ساتھ کیا جاسکتا ہے۔ لہذا ، 4،5-dicianoimidazole (PKA=5.20) اور پائریڈینیم ٹرائفلووروسیٹیٹ (PKA=5.23) بعض اوقات زیادہ مثالی انتخاب ہوتے ہیں۔

اس کے علاوہ ، کوچ وغیرہ۔ جب اطلاع دی گئی ہے کہ جب 4،5 - dicianoimidazole کو چالو کرنے والے ریجنٹ کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے تو ، ریجنٹ کے صرف 0.7 مساوی کے ساتھ مکمل تبادلوں کو حاصل کیا جاسکتا ہے۔ اس کے برعکس ، 1 سے زیادہ مساوی استعمال کرنے سے ڈائمر بائی پروڈکٹ [4] کی تشکیل کا خطرہ ہوتا ہے۔

"فاسفورس ریجنٹ - ctppa" کی خصوصیات

"فاسفورس ریجنٹ" ایک بے رنگ یا پیلا پیلے رنگ کا مائع ہے جس میں نسبتا high زیادہ ابلتے ہوئے نقطہ (115 ڈگری /0.6 ٹور) ہوتا ہے۔ یہ آکسیجن اور نمی دونوں کے لئے حساس ہے اور ویکیوم آسون کے دوران آسانی سے ہراساں ہوتا ہے ، جس سے اس کی مصنوعات کی بڑی - پیمانے کی پیداوار مشکل ہوتی ہے۔ دریں اثنا ، اس کی خصوصی خصوصیات کی وجہ سے ، فاسفورس ری ایجنٹ کے معیاری معائنہ میں بھی اہم مشکلات پیدا ہوتی ہیں۔ صارفین کے ل each ، ہر استعمال کے بعد ، ری ایجنٹ کو نائٹروجن سے محفوظ رکھنا چاہئے اور اسے ڈیسیکیٹر میں محفوظ کیا جانا چاہئے۔ یہ مشق ریجنٹ کی خدمت زندگی کو بڑھا سکتی ہے۔

ہماری کمپنی تقریبا ایک دہائی سے آر اینڈ ڈی اور فاسفورس ری ایجنٹ کی تیاری میں مصروف ہے ، جس سے مصنوعات کی تیاری اور جانچ میں وسیع تجربہ جمع ہوتا ہے۔ فی الحال ، ہم کلوگرام پیمانے پر اعلی - طہارت "فاسفورس ریجنٹ" فراہم کرسکتے ہیں۔ اس کے علاوہ ، ہم متعلقہ مصنوعات جیسے ٹیٹرازول اور 4،5-dicianoimidazole بھی فراہم کرتے ہیں۔ ہم دوستوں کا خیرمقدم کرتے ہیں جن سے ہم سے رابطہ کرنے کی ضرورت ہے (ٹیبل 1)۔

ٹیبل 1 ہماری کمپنی کے ذریعہ تیار کردہ اور فروخت کردہ متعلقہ مصنوعات

حوالہ جات

[1] سنہا ، این ڈی ؛ میک مینس ، جے ؛ کوسٹر ، ایچ نیوکلیک ایسڈ ریسرچ 1984 ، 12 ، 4539۔

[2] نیلسن ، جے ؛ تاگارڈ ، ایم ؛ مارگ ، جے ای ، وغیرہ۔ نیوکلیک ایسڈ ریسرچ 1986 ، 14 ، 7391۔

[3] سنگھوی ، وائی ایس ؛ گو ، زیڈ ؛ پیفنڈ ہیلر ، ایچ ایم ، وغیرہ۔ نامیاتی عمل ریسرچ ڈویلپمنٹ 2000 ، 4 ، 175۔

[4] پیڈرسن ڈی ایس ؛ روزن بوہم سی .؛ کوچ ٹی ترکیب 2002 ، 802۔

[5] نورمین ، ای جے ؛ میٹینن ، جے کے ؛ لننبرگ ، ایچ. جرنل آف کیمیکل سوسائٹی ، پرکن لین دین 2 ، 1998 ، 162۔

[6] برنر ، ایس ؛ مہلیگر ، کے .؛ سیلیگر ، ایچ. نیوکلیک ایسڈ ریسرچ 1989 ، 17 ، 853۔

[7] دہل ، بی ایم ؛ نیلسن ، جے ؛ ڈاہل ، او نیوکلیک ایسڈ ریسرچ 1987 ، 15 ، 1729۔